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中国工程院院士周永茂:BNCT对战黑色素瘤
文章来源:中国核工业报 日期:2018年04月04日

  核能应用不仅仅创造了辉煌历史,更能够照耀未来。

  新时代,治疗癌症、为民谋利是最大的民生之一。核技术医疗在这一领域将发挥更大的作用。

  在中国工程院院士、中核集团科技委高级顾问周永茂眼中,核技术应用最具潜力的领域就是核医学,一个是放疗,一个是诊断。中核集团在这一领域具有无可比拟的优势。目前,同为粒子治疗的质子与重离子治疗已处于例行医疗阶段。而BNCT(硼中子俘获治疗)靶向精准放疗作为治癌的重要选择也正在受到更多的关注。

  BNCT作为一种精准靶向放疗的方法,从美国1951年开展第一例脑胶质瘤的治疗应用以来,已发展了60多年,现处于疑难部位、疑难癌患的精准试治阶段。

  我国目前已开展了3例恶性黑色素瘤病患的临床试治研究,并有了可见的治疗效果,其应用前景值得期待。长期从事硼中子俘获疗法的周永茂院士继在本报刊发的《BNCT:精准靶向癌细胞的高端放疗技术》一文中,就相关问题进行解答后,进一步具体就我国以及世界各国进行黑色素瘤BNCT的原理及相关研究结论进行了专业性的深入解析。

  黑色素瘤的产生

  记者:人体怎么会长出黑色素瘤的?

  周永茂:根据日本皮肤病学学者的动物实验与人的临床研究,认为在一些内因、外因的驱使下,构成人体蛋白质的一种氨基酸——酪氨酸,在酪氨酸酶的作用下合成一种有机化合物多巴;多巴又在酪氨酸酶的氧化作用下形成多巴醌,一种带轻度色素的有机化合物,经继续代谢出现多巴色,一种红痣素;这种色素在多种酶的相关基因调控下形成了黑色素体。人体内展现平行地加重了的黑色素体生成时,意味着黑色素瘤的产生,即色素细胞能够在临床上与生物学上经受可识别的进展性致癌作用,从而形成黑色素瘤。

  掺硼药物靶向肿瘤细胞

  记者:BNCT是在照射治疗前,先把一种掺硼元素的药物输入人体。那么掺硼药物是如何选择的?

  周永茂:我国首批黑色素瘤病患的BNCT临床研究使用的掺硼药物是BPA(苯基丙氨酸),是迄今美国食物药物管理局(FDA)批准用作BNCT临床试治仅有的两种药物之一,是采购自瑞典制药厂生产的符合EU-GMP要求的产品。日、美、欧与阿根廷等国的黑色素瘤BNCT临床试治均采用相同的BPA药物。

  记者:掺硼药物是怎样进入黑色素瘤并集聚到肿瘤细胞的?

  周永茂:BPA是一种把适量的高丰度硼(丰度≥90%的硼-10同位素)绑在氨基酸上的一种化合物。癌细胞在剧烈分化迅速扩张之际,亟需氨基酸营养剂来补充,以持续增长。因而把BPA注入人体时,首先被癌细胞抢食,这样硼元素就与BPA一起进入癌细胞,就像孙悟空变身微粒,随空气一起进入铁扇公主内脏内。实验证明,只有侧位-左旋的BPA分子结构对癌细胞亲和力最强,因而商用BPA标识为L-P-BPA或P-BPA。此外BPA注入人体时还需与葡萄糖配制成溶液BPA-f,再用盐水稀释,使其易于溶入血液内。BNCT中子照射前,首先把P-BPA-f注剂通过中央静脉血管内的血液,流向全身包含肿瘤的血管系统内。

  一般P-BPA输入人体后使得黑色素瘤中硼浓度逐渐上升,达到峰值后就以4-6小时的半衰期而衰减。当血硼浓度达到处方剂量时,即相应的肿瘤中硼浓度较高时即进入中子照射程序。

  BNCT在放疗中具有独特优越性

  记者:BNCT是如何导致黑色素瘤细胞死亡的?

  周永茂:巴西学者用人与鼠的黑色素瘤细胞和正常细胞经BPA处理后,施行中子照射的实验研究,揭示了BNCT摧毁黑色素瘤细胞的重要讯息。

  一是BNCT诱发了黑色素瘤细胞线中自由基的产生,这种自由基对细胞膜上未饱和的脂质通过过氧化作用,导致本身结构的破坏和细胞死亡。

  二是BNCT使癌细胞中产生能量的线粒体的鲜活力严重受损,细胞因强劲的代谢被折断而死亡。

  三是BNCT诱发了黑色素瘤细胞在静息阶段与分裂阶段内,增生细胞核抗原数目的减少,以及细胞核内DNA断裂数目的增加,导致细胞死亡的实质增加。

  四是研究表明,BNCT导致黑色素瘤细胞凋亡,类似于坏死、自吞噬或失巢凋亡的外源性凋亡方式。

  BNCT对癌细胞形成时的增生核抗原直到完整的癌细胞,从其外膜直到细胞核内的DNA都能一举捣毁、彻底歼灭,无任何修复、复活的可能,其功效无与伦比。

  记者:BNCT对正常细胞是否有影响?

  周永茂:上述现象在鼠与人的正常细胞内并未呈现,证明BNCT的靶向选择性特点在放疗中具有独特优越性。

  在人体BNCT临床试治中,一般对病人资质的首要条件为在肿瘤中硼浓度应是正常组织中1.5~2.0倍,确保试治的安全、有效性。

  BNCT试治黑色素瘤有效

  记者:世界其他各国进行黑色素瘤BNCT的疗效如何?

  周永茂:全球黑色素瘤BNCT的历史并不长,仅有35年,试治施行的国家仅有日本、美国、阿根廷、欧盟与中国大陆5个,试治病患各为35、6、7、4与3例,总计55例。

  日本对18例皮肤恶性黑色素瘤病患的BNCT试治表明,在13年的随诊期内,患者的疗法短期与长期毒性是可以接受的。就疗法对肿瘤的响应度,平均6~7年内随诊的完全响应患者在射野内均无局部复发呈现;BNCT时无远处转移的病患,其5年目标存活率达92%。日本认为,BNCT控制皮肤恶性黑色素瘤是一种有用的治疗模式。

  阿根廷对6名肢端多发性转移结节黑色素瘤病患的BNCT试治表明,经过平均12个月的疗后随诊,3名患者现行处方剂量水平的疗法毒性是可接受的,未发现严重的后期毒性;所有治疗区域均发现BNCT的临床收益,即肿瘤生长延迟,但对结节性转移黑色素瘤认为仅有低的硼摄取。阿根廷正计划对未来黑色素瘤病患的BNCT生物分布进行研究,进一步探测硼浓度值与临床响应的关联性。

  美国对3名肢端复发、转移结节性黑色素瘤病患做BNCT,5~7个月随诊无正常组织的不良反应;在射野内肿瘤影像明显减弱。PET检查显示结节尺寸显著地缩小、消退而变平。另一名颅内多发转移黑色素瘤病患,BNCT照射三天后重返工作岗位。BNCT后一月随诊,MRI发现脑后与外侧疾患不复可见,略有水肿。美国学者认为,BNCT对于颅内转移的恶性黑色素瘤是一种有效的疗法。

  记者:我国BNCT治疗黑色素瘤情况如何?

  周永茂:我国首例足底浅表恶性黑色素瘤患者足底两处照射共用时二十几分钟,BNCT后第三天就到天安门游览,回家后重掌方向盘恢复司机职业。随诊三年半,疗法毒性可以接受,无近远期任何生理异常现象。经PET检查,原肿瘤的放射浓聚影消退。

  根据病患的随诊表明,BNCT对于黑色素瘤是一种可接受的有效疗法。

  记者:我国首批黑色素瘤病患BNCT是如何实施的,有何意义?

  周永茂:首批治疗是在中国核工业集团公司支持与技术辅助下,由北京凯佰特科技有限公司主导组织的。治疗中由中南大学湘雅三医院担任主治医院、核工业四〇一医院担任就地辅疗医院,中国中原对外工程有限公司与中国原子能科学研究院担任BNCT照射的核技术辅助,中国人民解放军辐射防护研究院担任辐射剂量探测,瑞典一家公司担任现场远程试治咨询。这是各行各业团结协作为民谋利的一次创举,也为今后实施更复杂的BNCT脑胶质瘤的临床试治建立了一个参考范例,值得总结、提高并发扬光大。(王晨香)

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